Синтез соединений ряда пиридазин-3(2Н)-она

Оглавление

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Введение

1.2 Строение пиридазинов

1.2.1 Общие сведения о строении и таутомерии

1.2.2 Квантовые методы в исследовании строения и

химических превращений

1.3 Способы построения пиридазинового фрагмента

1.3.1 Синтез цикла с образованием одной связи

1.3.2 Циклизация [5+1] с образованием двух связей

1.3.3 Циклизация [4+2] с образованием двух связей

1.3.4 Способы дегидрирования 4,5-дигидропиридазин-

3(2Н)-онов

1.4 Реакционная способность пиридазинов

1.4.1 Реакции с нуклеофилами

1.4.2 Реакции с электрофилами

1.4.3 Функциоиализация фрагментов, связанных с

пиридазиновым кольцом

1.5 Биологическая активность

1.5.1 Известные лекарственные препараты

1.5.2 Поиск новых биологически активных веществ

1.6 Заключение

2 Химическая часть

2.1 Получение 4,5-дигидропиридазин-3(2/Ц-онов, необходимых

для исследований



2.2 Исследование реакции дегидрирования 6-арил-4

дигидропиридазин-3(2Н)-онов под действием молекулярного брома

2.3 Разработка однореакторного метода синтеза 70 сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов

2.4 Синтез сульфонилхлоридов и сульфониламидов

6-арилпиридазин-З (2Н)-онов

2.5 Синтез новых серосодержащих пиридазин-3(2Н)-онов

2.6 Синтез новых пиридазин-3(2Н)-онов на основе реакции

альдольной конденсации

3 Экспериментальная часть

3.1 Методы анализа

3.2 Методики эксперимента

3.2.1 Синтез исходных тиофенолов, 4-оксокарбоновых 87 кислот, 4,5-дигидропиридазин-3(2/7)-онов и пиридазин-3(2//)-онов

3.2.2 Общая методика конкурентного дегидрирования 6- 90 арил-4,5-дигидропиридазии-3(2Н)-онов

3.2.3 Квантовохимический расчет реакции дегидрирования

3.2.4 Взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)- 92 онов, 6-арилпиридазин-З(211)-онов и 6-гетерилпиридазин-3(2Н)-онов

с хлорсульфоновой кислотой

3.2.5 Восстановление (6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3- 93 ил)бензсульфонилхлоридов

3.2.6 Синтез сульфаниламидов 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов

3.2.7 Алкилирование пиридазин-3(2Н)-онов

3.2.8 Синтез пиридазинсодержащих стероидов

3.3 Исходные соединения

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы



Введение

Актуальность темы. В настоящий момент значительная часть исследований в органической химии связана с поиском новых биологически активных структур и разработкой эффективных методов их синтеза. Азотсодержащие гетероциклические соединения в целом и пиридазины, как их представители, широко применяют в качестве лекарственных препаратов, регуляторов роста и средств защиты растений. Объем публикаций, посвященных исследованиям биологической активности этих соединений, в последние годы остается на высоком уровне. В настоящее время ведется разработка новых лекарственных препаратов позволяющих лечить сердечнососудистые расстройства, нарушения обмена веществ, заболевания нервной системы. Исследуются пиридазины которые позволяют бороться с диабетом и болезнью Альцгеймера. Поэтому получение новых соединений ряда пиридазина, изучение методов их синтеза и механизмов реакции, ведущих к их получению, является актуальной задачей. Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическим планом ЯГТУ, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и

гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836), а так же программой стратегического развития ГОУ ВПО ЯГТУ по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№0120 1275353).

Цель работы. Разработка методов получения новых производных 5- и 6-замещенных пиридазин-3(2Я)-онов, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков для синтеза биологически активных веществ. Для достижения этой цели решались следующие задачи:



было получено несколько 4-ариламинозамещенных пиридазин-3(2Н)-онов (рисунок 53).

1.4.2 Реакции с электрофилами

Появление еще одного атома азота по сравнению с пиридином приводит к значительному осложнению реакций пиридазинов с электрофильными агентами. Пиридазины, однако, наиболее активны в реакциях алкилирования по сравнению с остальными диазинами [55]. Наличие электронодонорных групп облегчает протекание указанных реакций. Для пиридазинов вполне характерно образование четвертичных солей в реакциях с алкилгалогенидами [1]. В случае когда один из азотов протонирован вследствие таутомерного перехода, например в пиридазин-3(2Н)-онах, именно он подвергается атаке электрофила.

Несмотря на то, что пиридазины являются электронодефицитными гетероциклами, существует множество примеров реакций различных электрофилов с одним из атомов азота или углерода.

1.4.2.1 Реакции с электрофильной атакой по атому N-

Продукты атаки элетрофила па атом азота нестабильны и обладают высокой реакционной способностью. Например, в статье [72] авторы использовали п-хлорфенацилбромид для получения циклической аммониевой соли, которая при взаимодействии с И-фенилмалеинимидом давала продукт 18 (рисунок 54)

Рисунок