Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Pd-катализируемого гидрирования и гидрогенолиза

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЗАМЕЩЁННЫХ ИЗОИНДОЛИН-1-ОНОВ

{Литературный обзор)

1.1. Синтезы через циклический И-ацилиминиевый ионный интермедиат

1.2. Синтезы через гетероциклический карбанионный интермедиат

1.3. Получение изоиндолин-Понов посредством циклизации или циклоприсоединения по связи С=Ы о-литиированных арилзамещённых амидов, бензамидов и карбамидов

1.4. Рб-катализируемые методы синтеза

1.5. Другие методы синтеза

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Гидрогенолиз 3-гидроксиизоиндолин-Понов по связи С-

2.1.1. Синтез рацемических изоиндолин-1-онов

2.1.2. Синтез нерацемических изоиндолин-Сонов

2.1.3. Возможный механизм Рс1 - катал и з ируем ого гидрогенолиза гидроксилактамов

2.2. Диастереоселективное гидрирование И-замещённых 3-алкилиденизоиндолин-Понов

2.2.1. Гидрирование на катализаторе РВ/С

2.2.2. Гидрирование в присутствии палладиевых катализаторов,

не содержащих носителя

2.2.3. Гидрирование в сверхкритическом диоксиде углерода и

ионных жидкостях

2.3. Энантиоселективное каталитическое гидрирование непредельных изоиндолин-Понов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Общие сведения

3.2 Синтез исходных субстратов

3.3. Рб-катализируемый гидрогенолиз гидроксилактамов

3.4. Диастереоселективное каталитическое гидрирование

3.5. Энантиоселективное каталитическое гидрирование

4. ВЫВОДЫ

5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Замещённые изоиндолин-Поны являются структурными фрагментами некоторых природных алкалоидов, таких как невамин, хиленин, ленноксамин. Они представляют также интерес для получения нейролептиков, например, аналогов пазиноклона и пагоклона, ингибиторов ферментов, а также сосудорасширяющих, анестезирующих и других фармакологически активных соединений. Существующие методы синтеза изоиндолин-Понов с алкильными, арильными и другими заместителями в гетероциклическом кольце, в особенности хиральных производных, как правило, многостадийны и требуют применения стехиометрических количеств

металл органических реагентов. В этой связи актуальной задачей является разработка новых эффективных подходов к синтезу замещённых изоиндолинонов, в том числе нерацемических, основанных на использовании каталитических процессов как в традиционных растворителях, так и в нетрадиционных средах (СО2, ионные жидкости), отвечающих требованиям «зелёной химии».

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка удобных методов синтеза алкил- и арилзамещённых изоиндолин-Понов, в том числе нерацемических производных, из доступных 2-ацилбензойных кислот на основе Рб-катализируемых реакций гидрирования непредельных

предшественников и гидрогенолиза гидроксилактамов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан принципиально новый подход к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе хиральных, на основе ранее не исследованных Рб-катализируемых реакций гидрирования их 3-метилидензамещённых

предшественников и гидрогенолиза по связи С-0 3-гидроксиизоиндолин-Понов. На основе изучения кинетики гидрогенолиза и изотопного состава конечного продукта при проведении реакции в дейтерированном растворителе (МеОБ)

предложен наиболее вероятный механизм Pd-катализируемого гидрогенолиза через промежуточное образование циклических ацилиминиевых ионов. Полученные результаты позволяют предположить участие в каталитическом цикле анионных гидридных комплексов Pd(0). Впервые показана возможность асимметрического каталитического гидрирования экзоциклической двойной связи З-алкилиденизоиндолин-1-онов на примере реакций, катализируемых ионными комплексами палладия и иридия с бисфосфиновыми и фосфинооксазолиновыми лигандами.

На примере палладий-катализируемого диастереоселективного гидрирования З-алкилиденизоиндолин-1-онов, содержащих хиральный индуктор, найден оптимальный в соответствии с требованиями «зелёной химии» растворитель: ионная жидкость (ИЖ), содержащая СОг высокого давления. Диастереоселективность в среде ИЖ [bmim]+OTf скС02 составила 80% de, причём в случае использования Pd(OAc)2 как предшественника катализатора гидрирование происходит в трёхфазной системе скС02 - ИЖ с растворенным субстратом, насыщенная С02 (CXL) - Pd(0), где металлический палладий представляет собой тонкую дисперсию в слое CXL (C02-expanded liquid).

Степень достоверности. Достоверность результатов обеспечивается тем, что синтезированные соединения охарактеризованы следующими методами: элементный анализ, спектроскопия ЯМР 'И, 13С, масс-спектрометрия высокого разрешения, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ. Диастереомерный состав соединений определяли методом ЯМР, а энантиомерный избыток методами поляриметрии и ВЭЖХ.

Апробация результатов. Результаты работы докладывались на следующих научных конференциях: 1) 9th International congress of young chemists YoungChem (Oct 12-16, 2011, Cracow, Poland,). 2) VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (3-6 апреля 2012, Санкт-Петербург). 3) VII Всероссийская конференция молодых



Тем не менее, можно было предположить, что в условиях РсТкатализируемого восстановления окажется возможной циклизация открытой формы амида 5 в лактам Н с последующим его гидрогенолизом по связи С-О. Проведённый эксперимент (таблица 1, опыт 12) подтвердил это предположение. По данным ПМР-мониторинга процесса восстановления амида 5 в присутствии катализатора Рс1/С, в реакционной смеси устанавливается равновесие между амидом 5 и гидроксилактамом 21 При этом как превращение открытой формы амида в циклическую, так и последующий гидрогенолиз 2 происходят довольно медленно. После восстановления в течение 20 ч реакционная смесь содержала циклический интермедиат 2 и изоиндолинон 41 в мольном отношении 1:1.

Исходные хиральные гидроксилактамы 21-о синтезированы стандартным методом смешанных ангидридов (схема 5).

Схема

В качестве основного модельного субстрата выбран гидроксилактам с (і')-1 -фенил-1 -этильиым заместителем при атоме азота. Гидроксилактам получен в виде смеси двух диастереоизомеров в соотношении 2:1 (схема 6).

2.1.2. Синтез нерацемических изоиндолин-1-онов