Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина

  • Автор:
  • Специальность ВАК РФ: 02.00.03
  • Научная степень: Кандидатская
  • Год защиты: 2005
  • Место защиты: Ярославль
  • Количество страниц: 142 с. : ил.
  • бесплатно скачать автореферат
  • Стоимость: 250 руб.
Титульный лист Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина
Оглавление Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина
Содержание Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Использование азотсодержащих гетероциклических систем в направленном поиске новых физиологически активных веществ и лекарственных препаратов
1.1.1 Синтез и использование производных индолина
1.1.2 Синтез и использование производных индола
1.1.3 Сульфопроизводные индолина и индола синтез и терапевтическая направленность
1.2 Сульфофункционализация ароматических и гетероциклических систем
1.2.1. Сульфирование ароматических систем. Сульфирующие реагенты и электрофильные частицы. Механизм реакции сульфирования й реакционная способность
1.2.2. Сульфирование гетероциклических систем
1.2.3. Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем
1.2.4. Другие методы введения сульфохлоридной группы в ароматические или гетероциклические ядра
1.3 Обобщение
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Разработка методов синтеза и строение ряда новых 5сульфопроизводных индолина и 2метилиндолина
2.1.1 5Индолиисульфохлорид и Ызамещенные сульфамиды на его основе
2.1.2 Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5
2.1.3 Сульфамидные производные 2метилиндолина, содержащие
фрагмент пиперидина или пиперазина
2.2 Введение сульфогруппы в 5бромЫацетилиндолины. Синтез
индолин5бром6сульфониламино4пиперидинкарбоновых кислот и их амидных производных
2.3 Синтез 1,2,5,6тетрагидропирроло3,21хинолин4онов, их
сульфалкановых кислот и амидных производных
2.4 Синтез 3сульфамидных производных 5нитроиндола и метил
5нитро1 Яиндол1 ил ацетата
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Исходные вещества, растворители
3.2 Методики синтеза
3.3 Квантовохимические расчеты
3.4 Методы аналитического контроля
3.5 Идентификация синтезированных соединений
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


В следующих двух подразделах литературного обзора мы останавливаемся на наиболее интересных примерах, отраженных в публикациях последнего времени, связанных с синтезом и исследованием биологической активности ряда оригинальных органических соединений, содержащих привилегированные фрагменты индолина и индола. Синтез и использование производных индолина На рисунке 1 приведены структурные формулы ацилированных производных индолина IVII, обладающих различными видами биологической активности. Можно сказать, что ацилированный индолин являет собой пример структурного мотива, часто встречающегося в патентах и научных публикациях, посвящнных современным биологически активным препаратам и лекарственным соединениям. Следует отметить, что предлагаемые разработчиками схемы получения соединений IVII предполагают использование в качестве исходных соединений производные индола, которые, как правило, восстанавливают до индолина в уксусной кислоте с помощью цианоборгидрида натрия. V
о
Рис. Образование исходного индольного цикла при синтезе соединения I Схема 1 достигается циклизацией вторичного амина в кипящей трифторуксусной кислоте или трифторуксусном ангидриде, приводящей к смеси индолов 32, из которой целевой 6хлор изомер выделяли с помощью колоночной хроматографии 7. Далее синтез ацилированного производного I основывается на взаимодействии 5метил6хлориндолина с интермедиатом продуктом конденсации 5аминохинолина с карбонилдиимидазолом. СК,СХИ. В3СХ, ОЛс. Сообщается 7, что соединение I находится на предклинической стадии испытания в фирме xii в качестве антидепрессанта. Сходные схемы синтеза предлагаются для получения соединений II и III, однако образование индольного цикла, например, для соединения II, достигается каталитическим гидрированием ароматического ацетонитрила Схема 2 8. Фирма xii также проводит предклиническую стадию исследования биологической активности соединений II и III, причем уже выявлено, что производное индолина II зарекомендовало себя как антидепрессант, седативное средство, выступает в роли антагониста 5НТ2С для лечения постоянных судорог нижних конечностей, наблюдаемых на поздних стадиях болезни Паркинсона 9. Н2, , НОАс, ЕЮН, Н
Альтернативный способ получения соединения III, предлагаемый этими же авторами, заключается в непосредственном взаимодействии индолина с тиоцианатом калия и бромом в метаноле, с последующей обработкой йодистым метилом и гидроксидом калия Схема 3. Последующая конденсация с 3пиридилизотиоцианатом в толуоле приводит к получению целевого продукта III, который исследуется в настоящее время в качестве лекарственного препарата для лечения психофармакологических заболеваний антагониста 5НТ2В и 5НТ2С . Структурная сложность представленных соединений диктует и высокие требования к методу их получения. Схемы получения представленных соединений включают большое количество стадий. Так, для получения IV описан десятистадийный синтез Схема 4, в котором в качестве исходного соединения был использован 2метилиндол, превращаемый сначала в соответствующий нитроиндолин путм последовательного нитрования нитратом натрия в серной кислоте и восстановления цианоборгидридом натрия. Далее каталитическим восстановлением нитрогруппы в присутствии РбС получали диамин, который был преобразован в бискарбамат взаимодействием с бензил хлороформатом. Соответствующий оксазолидинон получали конденсацией карбамата с Яглицидил бутиратом. После преобразования спирта в тосилат вытеснение сульфогруппы осуществляли с помощью гидроксида аммония, в результате чего образовывался первичный амин. Деацетилирование оставшейся Ыбензилокси карбонильной группы, протекающее с помощью дегидрогенолиза, привело с образованию свободного амина. Индолиновый атом азота ацилировался ацетоксиацетил хлоридом с последующим мягким гидролизом ацетоксигруппы в присутствие поташа, в результате чего был получен целевой продукт IV. Хочется отметить, что данный пример характерно иллюстрирует уровень современной медицинской химии, сочетающий в себе использование широкого арсенала теоретических знаний и разработок и их высокое прикладное значение. В молекуле оксазолидинона V рис. IV, присутствуют те же структурные мотивы.

Рекомендуемые диссертации данного раздела