Синтез пептидомиметиков на основе 1,2,4-триазинонов

Вопервых, при их синтезе возможно использование широкого набора инструментов для создания молекул с заданной вторичной структурой, изменяя конформационную гибкость структурных единиц пептидной цепи . Гибкость можно как уменьшить введением циклических фрагментов схема 2, так и увеличить, заменяя атомы углерода пептидной цени атомами . Вовторых, пептиды, содержащие неприродные структурные фрагменты обладают повышенной пролонгированностыо действия, улучшенной способностью проникать через клеточные мембраны и более высокой устойчивостью к энзиматическому расщеплению . В рамках данной диссертационной работы разработаны методы синтеза пептидомиметиков, содержащих циклические дипептидные фрагменты на основе 1,2,4триазинонов. Одним из ключевых моментов является эффективно разрабатываемая в последние десятилетия исследовательской группой в УГТУУПИ методология нуклеофильной атаки на незамещнный Сатом в ядефицитных гетероароматических системах. Важной особенностью этой методологии является возможность создания гетероциклических систем содержащих в свом составе хиральные атомы углерода. Предлагаемая вашему вниманию работа состоит из обзора литературы, где рассмотрены методы индуцирования хиральности при нуклеофильной атаке на незамещнный атом углерода в ароматических азинах, а также разделов по синтезу новых пептидомиметиков и экспериментальной части. Обзор литературы. Индуцирование хиральности при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода в азинах. В ряду лдефицитных гетероароматических соединений реакции нуклеофильного замещения водорода вы объединяют обширный класс двустадийных процессов схема 3, общей чертой которых является образование на первой стадии продуктов нуклеофильного присоединения онаддуктов Л и В, вследствие прямой атаки С, Ы, О, Р, 8 и других нуклеофилов на незамещенный атом углерода азинового цикла. Сами интермедиаты А и В представляют значительный синтетический, а порой и практический интерес. Л и эпантиомеров А и В . При наличии асимметрического атома углерода в субстрате иили нуклеофиле, такие аддукты образуются в виде диастереомеров. Асимметрический атом углерода, присутствующий в молекуле субстрата, должен приводить к стереоселективному образованию нового асимметрического центра при атаке ахирального нуклеофила. В идеальном случае это может приводить к образованию только одного из стсрсоизомеров в продуктах присоединения. В многочисленных статьях и обзорах по методам получения алкалоидов, а также по реакциям нуклеофильного присоединения в азинах, в том числе и хиральных, отсутствуют попытки систематизировать эти превращения. При образовании ааддуктов прохиральный атом углерода СЫ связи азинового цикла превращается в . Лгибридизоваиный и становится асимметрическим. Данный обзор охватывает известные случаи реакций стсреоселективного нуклеофильного присоединения по атому углерода группы СЫ в азинах. Пиридиновый атом азота в гетероциклах повышает их лдефицитность, однако известно лишь несколько примеров прямого введения нейтральных Снуклеофилов в неактивированный азиновый субстрат. Поэтому в реакциях, идущих с индуцированием хиральности в результате нуклеофильной атаки, как правило, используют, активированные формы азиновых субстратов азиновые катионы и высоко реакционноспособные нуклеофилы, включая металлоорганические соединения. Влияние хирального заместителя у атома азота азинового кольца на днастереоселективность реакции. Большой цикл работ, в этой области выполнен исследовательской группой Коминса. Ими изучены 1ацилпиридиниевые соли 2, содержащие остаток оптически активного спирта ОН в ацильной группе. Действие реактивов Грнньяра на соли 2, и последующая обработка водой приводят к предпочтительному образованию дишдропиридонов 3 с относительно высокой диастереоселективностью схема 4 . Способность хиральных ацильных групп влиять на стереоселективность реакции присоединения может быть усилена путм введения в них ароматических заместителей , схема 5. Соли, полученные из хлорформиатов 5, 6, 8, привели к диастереоселективиости в пределах . В целом, метил1фенилэтилпропилциклогексилхлорформиаты 9 СРСпроизводные оказались несколько более эффективны, чем ТСС хлорформиаты .