Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и циклогексадиенон-спиро-пирролинов трехкомпонентной конденсацией аренов, С#32#1-синтонов и нитрилов

Введение. 
Глава 1. Синтез изохинолинов обзор 
1.1. Синтез ахиральных изохинолинов 
1.1.1. Способы А и Б реакция ПиктеШпенглера и родственные процессы 
1.1.2. Способ Б образование связи 2 
1.1.3. Способ В образование связи 
1.1.4. Способ Д образование связи С4С4а реакция ПомеранцаФрича и
родственные процессы. 
1.1.5. Способ Е образование связей С8аС1 и 
1.1.6. Способ Ж образование связей 2 и С3С4. 
1.1.7. Способ И образование связей и С4С4а 
1.1.8. Способ К образование связей С8аС 1 , 1 2 и С4С4а. 
1.1.9. Способ I одновременное образование связей С4аС8а и С7С8 
1.1 Способ М образование связей в кольце Б изохинолина. 
1.2. Функционалнзаиия частично гидрированных изохинолинов 
1.3. Энантиоселективный синтез частично гидрированных изохинолинов 
1.4. Заключение 
I лава 2. Разработка методологии трехкомпонентного синтеза замещенных 3,
дигндроизохинолииов 
2.1. Трехкомпонентный синтез 1замещенных 3,3диалкил3,4дигидроизохинолинов
2.1.1. Синтез и изучение реакционной способности замещенных 1метнлтио3,3диал кил3,4дигидроизохинолинов 
2.1.1.1. Синтез замещенных 1метилтио3,3диалкил3,4дигидроизохинолинов.
2.1.1.2. Синтез замещенных 3,3диалкил3,4дигидроизохинолонов.
2.1.1.3. Синтез замещенных 3,3диалкил3,4дигидро2Яизохшюлин1тионов и их солей. 
2.1.1.4. Взаимодействие замещенных 1метилтио3,3диалкил3,4
2.1.1.5. Взаимодействие замещенных 1мстилтио3,3диалкил3,
дигадроизохинолинов с гидразином синтез амидразонов и азинов и реакция
амидразонов с карбонильными соединениями 
2.1.1.6. Взаимодействие 1метилтиО3,3диалкил3,4дигидроизохнолипов с
гидразидами кислот синтез триазоло3,4яизохинолинов 
2.2. Синтез и изучение химических свойств эфиров 3,3дизамещенных1,2,3,4тстрагидроизохинол идеи1 уксусных кислот 
2.3. Синтез 1алкил и 1арил3,3диалкнл3,4дигидроизохинолинов 
2.4. Синтез эфиров 1окснмино3,3Диалкнлдип1дроизохиполил1уксусных кислот и моноокенмов 3,3диалкил3,4днп1дроизохинолил1 арилкетонов. 
2.5. Неожиданное расширение цикла 3,4дигидроизохннолина с аннелированием пиразолыюго кольца взаимодействие эфиров 1оксимино3,3диалкнл3,4дипдроизохинолил1уксусных кислог с гидразингидратом
2.6. Синтез 1циано3,3диалк1т3,4дип1дроизохинолинов и би1,Г3,3диалкил
3,4дигндроизохииолннов 
2.7. Синтез 1сохлорметил3,3диалкил3,4днгцдроизохиполипов и бсизоаннелировшшых азабнцнклот.л.Оалканов.
2.8. Синтез 1цианомстилиден3,3далк1Ш,3,4тетрап1дроизохниол1шов и ди1,Г3,3диалкл3,4дигидроизох1Шолилметаиов
Глава 3. Синтез замещенных 2азаспиро4.5дека1,6,9триен8оноа и их диенонфенольная перегруппировка в драгидроксифенилэтиламиды
карбоновых кислот.
3.1. Синтез 2,5циклогсксадиен4онспирогстероциклпческих соединений краткий литературный обзор
3.1.1. Нахождение в природе.
3.1.2. Цпклогексадиснспирооксиран.
3.1.3. Цнклогексадиеноцспирофураны
3.1.4. Циклогексадиснонспиротетрапщротиофсцы
3.1.5. Спирооксазолины и спироизоксазолины
3.1.6. 1Лзаспиро4.5деканы
3.1.7. 2Азаспиро4.5деканы 
3.1.8. 2Лзаспиро5.5ундеканы
3.1.9.2,5Циклогексадиен4онспирогетероциклические соединения как интермедиаты химических реакций.
3.2. Синтез замещенных 2азаспиро4.5дека1,6,9триси8оиов.
3.3. Бензоаннелированные 2азаспиро4.5дека6,9диен8оны.
3.4. Синтез 2К7аметил3сиироциклогекса2,5диен4онпсргидроиндолинов1 
3.5. Синтез замешенных 2азаспиро5.5ундека1,7,триен9онов
3.6. Каскадная гетероспироциклизапия 3мстиланизола, 3,5диметиланизола и мезитилена. 
3.7. Диенонфенольная перегруппировка замещенных 2азасииро4.5ека1,6,9трисн8онов в пгидроксифенилэтиламиды карбоновых кислот
Глава 4. Экспериментальная часть
Глава 5. Изучение биологической активности синтезированных соединений.
5.1. Исследование острой токсичности, противовоспалительной и анальгетической активности.
5.2. Исследование нейротропной активности
5.3. Исследование антиарегантной, антикоагулянтной и антигипертсизивной
активности.
6. Выводы.
7. Список литературы
8. Благодарности
9. Приложение. Избранные ЯМР Н спектры.
Список сокращений
 ацетил
I азобисизобутиронитрил I 2,2бисдифснилфосфино1,Гбинафтил Вое юреибутилоксикарбонил, ВиОСОВп бензил
 брозил, цдрабромфснилсульфонил бутил бензоил
 бензилокси карбонил
 1,5циклооктадиен
Ср циклопентадиенил
 1,8диазабицикло5.4.0ундец7ен
 диметилсульфоксид ДМСО
этил
 3,4 дигидроксифснилал анин
 9флуоренилметоксикарбонил
ЮВТА бметрифторацетат йодобензола он же I
I диацетат йодобензола
 диизопроииламид лития
МСРВА летдхлорнадбензойная кислота
МОСВК2,2,3бисдифенилфосфиномстил1,1диметоксициклобутан МОМ метоксиметил мезил, нуклеофил
 триметилсилиламид калия
 фенил
 фенилаланин
 фталил
I бметрифторацетат йодобензола триметилсилилполифосфат Рг пропил
Ру пиридил или пиридин теябутилдиметилсилил
 тетрагидрофуран
 триметилсилилтрифторметансульфонат, триметилсилилтрифлат Тг тритил, РИзСТгу триптофан тозил
АИБН азобисизобугиронитрил
ГМДС гексаметилдисилоксан
ДМСО диметилсульфоксид
ЛДА диизопропиламид литая
ГФК полифосфорная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТМС триметилсилил или тетраметилсилан
Список ключевых слов
Анизол, веразрол, изомасляный альдегид, окись изобутилена, нитрилы, реакция Риттера, изохинолин, циклогекса2,5дисн4он, пирролин, спиросоедипения, диенонфенольная перегруппировка, гзрлгидроксифенил этил амиды карбоновых кислот
Введение


Большая группа реакций сводится к конденсации 1,2бисгалогенметиларенов с синтонами, содержащими связь СЫ, в качестве которых могут выступать производные ацетиламиномалонаты 1, производные глицина 2, амиды щавелевой кислоты 3 и др. СН2Вг 3 . РРЬз, бензол,

КСРЬ2 2. В последнем случае схема на одной из стадий используется реакция Виттига. Другие авторы использовали реакцию ВиттигаХорнера ароматического диальдегида и производных фосфоноглицииа для синтеза енамида , который циклизуется в изохинолин3карбоновую кислоту 4, схема . Гстсрореакцией ДильсаЛльдсра связанных с твердой фазой ортохинодимеганов с иминами был синтезирован ряд гидрированных изохинолинов 5, схема . Внедрение алкина в комплекс цирконоцснтимин , протеолитическая обработка и удаление кремнийорганической защитной группы дает спирт , циклизация которого приводит к стерически затрудненному изохинолину с выходом 6, схема Схема 
 v
 I 

 
Циклизация карбаниона образующегося i i нитрила замещенной отолуиловой кислоты с силилированными иминами был получен ряд амидинов 7, схема . ЛДА, ДМПМ. Интересно, что реакция идет только в присутствии Ы. Кдиметилиропиленмочевины ДМПМ как апротонного растворителя. Выходы составляют в случае Аг иМеОС6Н4 . Хорошо известен способ получения изохинолонов циклизацией 1 омофталсвого ангидрида с основаниями Шиффа примеры см. Недавно была предложена трехкомпонентная модификация данной реакции, где имин образуется i i, а в качестве растворителя взят триметилортоформиат, служащий реагентом дегидратации для синтеза имина и реакционной средой 8, схема . Преимуществом данного варианта является то, что он позволяет вводить в реакцию алифатические основания Шиффа без выделения. Выходы изохинолинов . Амиио4изохинолины с электроноакцепторными заместителями у атома С4 могут быть получены реакцией ойодбензиламина с 1. Упоминавшаяся выше работа группы Ларока 3 была, посути, развитием более ранних работ 0,1, которые уместно рассмотреть в данном разделе схема . Схема . Реакцию проводят в присутствии основания Ыа2СОз в ДМФА. Механизм реакции можно кратко представить следующим образом 0. На первом этапе арилгапогенид образует органопалладиевый интермедиат, который внедряется в ацетилен, превращаясь в винильиый палладиевый интермедиат, реагирующий с соседней иминогруппой, превращаясь в семичленную палладийцикл и чес кую аммонийную соль. Последующее восстановительное элиминирование дает соль третбутилизохинолиния и регенерирует Рс. На последнем этапе изза стерического напряжения, вызываемого заместителем у С3, элиминируется яреибутильная группа. Арнольдом с сотр. Не описывая подробно многостадийный механизм данной реакции, протекающей через интермедиаты ионрадикалыюй природы, отметим, что на последней стадии происходит элиминирование ннтрильной группы. Конечно, эта реакция имеет ограниченный характер. В году в лаборатории 3 ИТХ УрО РАН Ю. В.Шкляевым и В. Затем было показано, что в качестве двууглеродного синтона в данной реакции удобно использовать более доступный и дешевый изомасляный альдегид 6, 7. Позднее реакция была распространена на ксилолы 8 и 1,2,3триметилбензол схема и 1,2,4триметилбензол 9 схема . Интересно отмстить, что если в случае орто или параксилола конденсация проходила достаточно гладко аналогично схеме , то в случае 1,2,3триметилбензола наблюдалось образование региоизомеров и , что авторы работы объясняют прохождением реакции через сппроциклические интермедиат с возможностью ехчо раскрытия по двум направлениям схема . В случае 1,2,4триметилбензола, помимо спироцикличсского интермедиата , помнению авторов, происходит перегруппировка Якобсена замещенного метиларсна . В итоге из 1,2,4триметилбензола получается смесь соединений , и в соотношении 1 9. ОМе2, 1,4ОМс2, 1,2Ме2,1,4Ме
По нашему мнению, предлагаемый в работе 9 путь образования соединений и из 1,2,4триметоксибензола не бесспорен, и полученным экспериментальным результатам можно дать иную трактовку, предположив 1,2сдвиг метальной группы в самом спироинтсрмедиатс схема . Образующийся спироинтермедиат раскрывается по двум направлениям е и У, давая соответственно изохинолины и .