Конъюгация гликозаминогликанов с аминами и карбоновыми кислотами

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список принятых сокращений 
ВВЕДЕНИЕ 
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. КИСЛЫЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ И ИХ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 
1.1. Структура, свойства и применение гликозаминогликанов 
1.2. Комплексные соединения 
1.3. Химическая модификация 
1.3.1. Сульфатированные и десульфатированные гликозаминогликаны 
1.3.2. Сложные эфиры гликозаминогликанов со спиртами и карбоновыми кислотами 
1.3.3. Нитропроизводные гликозаминогликанов 
1.4. Амиды гликозаминогликанов 
1.4.1. Карбодиимидная конъюгация 
1.4.2. Образование амидов через сукцинимидные эфиры 
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 
2.1. Конъюгация гликозаминогликанов с фармакозначимыми аминами 
2.1.1. Конъюгаты гиалуроновой кислоты 3 
2.1.2. Конъюгаты хондроитинсульфатов 
2.1.3. Конъюгаты гепарина 
2.2.Конъюгация гликозаминогликанов с фармакозначимыми карбоновыми кислотами 
2.3. Исследование биологической активности конъюгатов 
2.3.1. Биодеградируемость конъюгатов гиалуроновой кислоты 
2.3.2. Анальгезирующая активность конъюгатов гликозаминогликанов с 4аминоантипирином 
2.3.3. Противовоспалительная активность конъюгатов гликозаминогликанов с таурином и ибупрофеном 
2.3.4. Противосвертывающие свойства конъюгатов гликозаминогликанов 
2.3.5. Противоопухолевая активность конъюгатов гликозаминогликанов 
2.3.6. Антиметастатическое действие конъюгатов гликозаминогликанов 
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 
3.1. Методики аналитических реакций 
3.2. Получение гликозаминогликанов 
3.2.1. Гиалуроновая кислота НА и хондроитинсульфаты Св 
3.2.2. Дерматансульфат ОБ 
3.2.3. Гепарин НЕР 
3.3 Конъюгаты гиалуроновой кислоты с аминами 
3.4. Аддукт гиалуроновой кислоты с ЕЭС 
3.5. Конъюгаты 3а3с1 и 5  продукты гидридного восстановления 
3.6. Конъюгаты хондроитинсульфатов и дерматансульфата с аминами 
3.7. Аддукт хондроитинсульфатов с ЕБС 
3.8. Конъюгаты а,1,1,1,, и 9  продукты гидридного
восстановления 
3.9. Конъюгаты гепарина с аминами 
3 Аддукт гепарина с ЕБС 
3 Конъюгаты а,Ь,е,Ги  продукты гидридного восстановления
3 Конъюгаты гепарина с карбоновыми кислотами через диаминовые спейсеры 
31. Конъюгат с гидразиномибупрофеном 
32. Конъюгат с гексаметилендиаминомцефазолином 
33. Конъюгат с 0,Ьлизиномцефазолином 
34. Конъюгат с 0,Ьлизиномаминобензойной кислотой 
35. Конъюгат с Э,Ьлизиномибупрофеном 
3 Конъюгат гиалуроновой кислоты с гидразиномибупрофеном 
3 Конъюгат хондроитинсульфатов с П,Ьлизиномибупрофеном 
ЛИТЕРАТУРА


Гликозаминогликаны участвуют практически во всех процессах обмена соединительной ткани и могут оказывать модулирующее влияние на дифференциацию е клеточных элементов. На основе гликозаминогликанов создан ряд лекарственных препаратов для хирургии, лечения ожоговой болезни, трофических язв и артритов различной этиологии. В последние годы внимание исследователей привлекают химически модифицированные гликозаминогликаны в качестве неиммуногенных биосовместимых материалов с новыми, полезными для медицины свойствами. Автор выражает глубокую благодарность директору ИНК РАН, членкорр. РАН Усеину Меметовичу Джемилеву за неоценимую помощь в постановке данной работы и содействие в процессе ее выполнения. Особый интерес представляют конъюгаты гликозаминогликанов с биологически активными соединениями. Такого рода модифицированные гликозаминогликаны с пролонгированным терапевтическим эффектом направленного действия относятся к лекарственным препаратам нового поколения. В результате проведенных исследований были разработаны эффективные методы конъюгации гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов и гепарина по карбоксильным группам с фармакозначимыми аминами и карбоновыми кислотами. Синтезированы новые конъюгаты гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов и гепарина взаимодействием с аминосодержащими соединениями в водной среде в присутствии 1этил33диметиламинопропилкарбодиимида. Предложены аналитические и спектральные методы определения содержания звеньев с амидными, изоуреидокарбонильными, изоуреидофениламидными и олигомерными ариламидными группами в модифицированных гликозаминогликанах. ЯМР Н выявлено экранирующее влияние магнитноанизотропных ароматических колец ариламидных групп на метильные протоны ацетамидных групп в соседних Лацетилглюкозамино и  ацетилгалактозаминопиранозильных звеньях гиалуроновой кислоты и, соответственно, хондроитинсульфатов, что использовано при определении конверсии ССНгрупп в ариламидные. Выявлены анальгезирующее действие конъюгатов гликозаминогликанов с 4аминоантипирином, противовоспалительная активность конъюгатов гликозаминогликанов с таурином и противоопухолевые свойства конъюгата гепарина с таурином. Работа выполнялась в Институте нефтехимии и катализа РАН при финансовой поддержке Отделения химии и наук о материалах РАН по программе Биомолекулярная и медицинская химия проекты Полусинтетические биополимеры медицинского назначения на основе модифицированных гликозаминогликанов, г. Модифицированные гликозаминогликаны как потенциальные лекарственные средства для химиотерапии ВИЧинфекции и опухолевых заболеваний, г. Автор выражает благодарность к. Понеделькиной  Ирине Юрьевне за научнометодическое руководство и постоянную помощь при выполнении работы. ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Гликозаминогликаны  являются гетерополисахаридами линейного строения. С, или хондроитин6сульфат 6, дерматансульфат, или хондроитинсульфат В , гепарин НЕР рис. НЕР. Ас 31 . I24664. Рис. Кислые . Ч344. РЧ 36 1 4. Клетками различных органов дифференцированно синтезируются определенные типы . Здесь и далее  изображены в Нформе. Она была также получена с помощью НАпродуцирующих бактерий 4, 5. Биологическая активность НА существенно зависит от ее молекулярной массы, которая варьирует от нескольких сотен до миллионов Дальтон Мср 12 млн Да. НА участвует в гомеостазе тканей, стерическом регулировании проникновения какихлибо субстанций, специфически связывается с белками межклеточного матрикса и на поверхности клетки известны рецепторы НА  и  6, такое взаимодействие является важным для образования хрящевой ткани, процессов клеточной пролиферации, морфогенеза и эмбрионального развития, а также при воспалении и онкологических заболеваниях. НА находятся в стабильных 4СгКонформациях с экваториальными заместителями. Многообразие функций НА в большой степени обусловлено вторичной и третичной структурами полимерной цепи  2, 7. В водных растворах вторичная структура НА представляет собой левостороннюю одиночную спираль с двумя дисахаридными остатками на один виток, стабилизированную водородными связями рис. Рис. Вторичная структура НА 7.