Синтез конъюгатов лупановых тритерпеноидов с α-токоферолом и его аналогами как новых лекарственных агентов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список принятых сокращений
Введение
Глава 1. Литературный обзор. Создание новых лекарственных средств на основе конъюгатов биологически активных веществ с витаминамиантиоксидантами
1.1. Синтез и биологическая активность гибридных молекул с ис
пользованием токоферолов.
1.2. Гибридные молекулы на основе липоевой кислоты
1.3. Биокон ьюгаты на основе аскорбиновой кислоты.
1.4. Гибридные соединения па основе витамина А
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез биоконыогагов атокоферола и нафтотокоферола с тритерненоидами лупанового ряда, связанных линкерами в виде остатков биогенных аминокислот и дипептидов.
2.2. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами токоферола
2.3. Синтез ацилатов бетулина и бетулиновой кислоты с хромановыми карбоновыми кислотами
2.4. Исследование антиокиелительных свойств конъюгатов тритерпеновых кислот с амидами кислоты Тго1ох.
2.5. Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1. Синтез биоконыогагов токоферола и нафтотокоферола с тритерпеноидами лупанового ряда, связанных линкерами в виде остатков биогенных аминокислот и дипептндов.
3.2. Синтез конъюгатов тритерпеновых кислот с синтетическими аналогами токоферола.
3.3. Синтез ацилатов бетулина и бетулиновой кислоты с хромано
выми карбоновыми кислотами
Выводы.
Литература


Среди новых синтезированных гибридных молекул обнаружены соединения, проявившие противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. При исследовании i vi конъюгаты не проявили цитотоксичности в отношении перитонеальных макрофагов мышей. Учитывая низкую токсичность и селективность в отношении макрофагов, полученные соединения могут быть взяты за основу при создании лекарственных средств эффективных при различных аутоиммунных заболеваниях ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа. Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией органического синтеза ИНК РАН доктору химических наук, профессору Одинокову Виктору Николаевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь на всех этапах выполнения данной работы. ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ВИТАМИНАМИАНТИОКСИДАНТАМИ. Сегодняшние достижения в области бурно развивающейся свободнорадикальной биологии неразрывно связаны с химией биоантиоксидантов 2, . Под термином антиоксидант в химии подразумевают вещества, способные обрывать жидкофазнос разветвленное цепное окисление. I vi эти вещества ингибируют реакции, приводящие к окислению жирных кислот и пищевых жиров. В современной биомедицинской литературе к антиоксидантам относятся соединения с различным механизмом антиокислительного действия, для которых более адекватным является определение антиоксидант  это вещество, которое, присутствуя в живом организме в малых концентрациях по сравнению с окисляемым субстратом, способно предотвратить или существенно ингибировать окисление этого субстрата . Наиболее распространенными антиоксидантами являются пространственно затрудненные фенолы, которые играют роль ловушек активных радикалов, участвующих в окислительной цепи. В ортнизме существуют ферментыантиоксиданты супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза. Эти физиологически активные соединения действуют превентивным образом, предотвращая образование кислородсодержащих частиц и продуктов свободнорадикального окисления. Известны неорганические антиоксиданты селен, синтетические антиоксиданты бутилзамещенный гидрокситолуол ВИТ. Большую группу веществ составляют витаминыантиоксиданты, к которым прежде всего относятся токоферол витамин Е, аскорбиновая и липоевая кислоты, каротин. Синтез и биологическая активность гибридных молекул с использованием токоферолов. Основной и наиболее активный компонент витамина Е  агокоферол известен как мощный липофильный антиоксидант и цитопротектор. Это соединение играет жизненно важную роль в защите биологической клетки от сложной гаммы свободных радикалов НО, НОО, ЯОО, О2 , принимающих участие в повреждении ферментов, белков, липидов, нуклеиновых кислот и других важных биохимических компонентов клетки , , 4. Токоферол участвует в межклеточной передаче сигналов, уменьшает активность протеинкиназы С, ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и управляет экспрессией гена атропомиазина. Благодаря своим свойствам атокоферол оказывает существенное влияние на рспродуктивность млекопитающих и предотвращает болезни, связанные с окислительным стрессом, в том числе атеросклероз, сердечнососудистые, онкологические, воспалительные и нейродегенеративиые заболевания. В последние годы проявляется повышенное внимание к гибридным молекулам на основе атокоферола и его аналогов с комбинированными фармакологическими свойствами. Гибридные молекулы проявили высокую аитиоксидантную, противоопухолевую, противовоспалительную и антиаритмическую активность . Классическим примером гибридной молекулы, содержащей в своей структуре фармакофорный хромановый фрагмент атокоферола, является троглитазон 8. Это вещество стало первым препаратом в группе тиазолидинов, успешно прошедшим клинические испытания при лечении диабета II типа. Соединение 8 было впервые синтезировано в г в восемь стадий из ТМН3 и янитрофенола , . Позднее был предложен усовершенствованный 5ти стадийный способ получения троглитазона, основанный на сочетании ацеталя 4 с ТМН3 . Ацегаль 4 получали взаимодействием пгидроксибензальдегида 3 с бромацеталем 2, доступным из диена 1.