Азидоизоцианиды: новые бифункциональные реагенты для многокомпонентных реакций и модификации биомолекул

Основной проблемой является разработка метода, который позволит детально изучить взаимодействия, происходящие между ферментом и лекарством i viv, а также определить потенциальные клеточные мишени, па которые направлено действие ингибитора. С этой цслыо осуществляют дизайн и синтез молекулярных зондов , которые обладают клеточной проницаемостью, практически не влияют на взаимодействие между киназой и лекарством и способны захватывать участвующие в процессе ингибирования клеточные мишени для последующего их определения. Гак, на основе известного противоопухолевого средства Дазатиниба, действие которого заключается в нигибиропаиии тирозиновых протеинкиназ, осуществили синтез молекулярного зонда , содержащего ацетиленовый н алкил диазириповый фрагменты Схема . Схема . Далее происходит разрушение клеток и их объединение с родамином или биотином так называемыми рспортерными группами посредством i химии с целью их последующей идентификации. В ходе данного исследования обнаружили несколько ранее неизвестных клеточных мишеней Дазатиниба. Родамин или
Схема . Клсточпо проницаемые киназные зонды i реакция бифункционального соединения , содержащего диазириновый и ацетиленовый фрагменты, с азидом приводит к получению продукта с выходом Схема . УФоблученис соединения в метаноле приводит к образованию соответствующего карбена, о чем свидетельствует выделение соединения . Благодаря наличию фоточувствительной группы полученное соединение или i производные могут быть использованы в качестве зондов в методе фотоаффинного мечения. Ме0
, аск. Н, . ГГ М 1 . Схема . Одной из простейших трансформаций карбоксильной группы является сс превращение в амидную. Схема . Полученный амид использовали в синтезе ингибитора белковых тирозинфосфатаз ферментов, регулирующих пути передачи сигнала внутри клетки . Н, аск. I, затем 1I
О
Схема . Синтез ингибитора i реакция производного аланина с генерированными i i аплилазидами и их дейтерированными аналогами и последующий гидролиз сложноэфирной группы приводят к образованию триазолов а, Схема . Активацию карбоксильной группы соединений а, для последующего взаимодействия с аминогруппой пептидов проводят с использованием Лгидроксисукцинимидного эфира трифторуксуспой кислоты . Массспектрометрическое исследование конъюгатов а,Ь, полученных из а, показало, что соединения а, являются перспективными реагентами для количественного определения белков на клеточном уровне. ТВТА. ДМСОН. М КОН. ТГФ, 
1 О
а, . ДМОА. Схема . На схеме представлен синтез соединений и , являющихся селективными ингибиторами катепсина С белка, принимающего участие в деградации антигенных белков и причастного к возникновению и развитию опухолей, а также аутоиммунных заболеваний. Введение привитого к твердому носителю норлейцииа , содержащего азидную группу, в i реакцию с гидрохлоридом амина , последующее ацилнрование аамино1,2,3триазолов и отделение от подложки приводят к получению амидов . Дегидратацию амидов проводят в присутствии 2,4,6трихлор1,3,5триазииа в ДМФА. Синтез ингибитора , представляющего смесь диастерсомеров, осуществили путем прибавления изобутил хлорформиата к кислоте , последующим взаимодействием полученного смешанного ангидрида е диазомстаиом и дальнейшим превращением диазомстил кстоиа в хлоркетон под действием системы I. I2 . ТГФ. Схема . Синтез ингибиторов катепсина С Различные Vсочлененные тстразолы используют в i реакциях в качестве суррогатов азидной группы изза существующего равновесия между закрытой формой тетразоло1,5дпириднн Л и открытой формой 2азидопиридин В Схема . Смещение равновесия в сторону образования того или иного таутомера зависит от природы заместителей, растворится я 2 и температуры. Было доказано, что образованию таутомера В способствует введение электроноакцепторных групп в 6положение пиридинового кольца тетразоло1,5апиридшюв. V
Схема . Равновесие в системе тетразолазид Введение 6замещенных тетразоло1,5апиридинов а,, содержащих электроноакцепторные группы, в i реакцию с различными ал кинами в присутствии каталитических количеств ацетата меди I приводит к образованию серии 1пирндин2ил1,2,3триазолов с выходами .