Новые органические лиганды ряда 2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов и их координационные соединения с Cu(II). Синтез и физико-химическое исследование

Одним из возможных механизмов противоопухолевого действия медьсодержащих препаратов является ингибирование фермента теломеразы . Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других клетках организма. Обычные соматические клетки не имеют теломеразной активности, раковых опухолей обладают теломеразной активностью, следовательно, активность теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению. Теломера на своем конце содержит последовательности, образующие С4квадруплексы образования, состоящие из 4 фрагментов азотистых оснований, соединенных вместе за счет водородных связей, а также я взаимодействий . Большое внимание исследователей привлекает взаимодействие препаратов с квадруплексом, позволяющее детектировать активность теломеразы. Исходя из геометрического строения 2тиогидантоинов, а также присущих им электронных эффектов, мы предположили, что данных класс соединений, а также комплексные соединения на их основе, могут связываться с Оквадруплексом и являться ингибиторами фермента теломераза. Исходя из вышесказанного целями данной диссертационной работы являются 1 разработка синтетических подходов к 5имидазолилметилен и 5пиридилмстилензамещенным 2тиогидантоинам 2 исследование возможности алкилирования этих 2тиогидантоинов с получением серии би и тетрадентатных М,Бсодержащих лигандов 3 изучение реакций комплексообразования полученных соединений с хлоридом медиИ 4 исследование биологической активности полученных замещенных 2тиогидантоинов и координационных соединений на их основе. В настоящем обзоре представлены литературные данные по методам синтеза, свойствам и применению 2тиоксотетрагияро4Нимидазол4онов, продуктов их Балкилирования 2алкилтио3,5дигидро4Нимидазол4онов, а также их координационных соединений с ионами переходных металлов. Алкилтио3,5дигидро4Нимидазол4оны выделены среди других производных тиогидантоина, поскольку наличие в них планарного атома азота ЗЫ в комбинации с мягким донорным сульфидным атомом серыИ при соседнем углеродном атоме делает их наиболее перспективными лигандами в реакциях комплексообразования. Методы синтеза 2тиоксотетрагидро4Иимидазол4онов 2тиогидантоинов Большинство известных методов получения тиогидантоинов основаны на реакциях ааминокислот или их производных с соединениями, содержащими С8 фрагмент чаще всего, изоцианатами или тиомочевинами. Наиболее универсальным методом синтеза тиогидантоинов являются реакции, в которых в источником ЫСБфрагмента тиогидантоинового цикла служат изотиоцианаты. СН3С0

Данный метод использован авторами работ для спирониклических тиогидантоинов
РЬСН

О ЫН
синтеза
Удобной модификацией данной реакции является использование не эфира аминокислоты, а его гидрохлорида. Интересная с практической точки зрения модификация данного метода описана в работах , . Эфир алкилированной аминокислоты можно получить i i из амина и эфира ягалогенкарбоновой кислоты, причем выходы в случае реакций и с алифатическими, и с ароматическими аминами составляют от до . Несколько реже для создания тиогидантоинового цикла используются не эфиры аминокислот, а сами аминокислоты, что связано с их худшей растворимостью в органических растворителей и необходимостью работать в водной среде, где плохо растворим участвующий в реакции изоцианат. Авторами работы реакции осуществлялись при микроволновом облучении, благодаря чему удалось уменьшить время реакции до 6 минут. В качестве модификации вышеописанною подхода к синтезу 3,5дизамешнных 2тиогидантоинов авторами статьи было предложено перед введением в реакцию с изотиоцианатами фиксировать аминокислот на полимерном носителе. В этом случае при проведении реакции под действием микроволнового излучения удалось добиться высоких, близких к количественным выходов продуктов и значительно ускорить обе стадии реакции получения тиогидантоина. И ,ОСС. С
А . I2. В работах , описаны синтезы поликонденсированных циклов, которые можно рассматривать как 1,5дизамещнные тиогидантоины и их производные. Авторы работы успешно применили для их получения твердофазный синтез.